ПОЗИТРОННАЯ ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Профессор И.Н.Бекман

Курс лекций ЯДЕРНАЯ МЕДИЦИНА

Лекция 6. ПОЗИТРОННАЯ ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Содержание.

МЕТОДЫ ПЭТ
1.1 Кинетическое сканирование
1.2 Распределение меток в головном мозге по времени
1.3 Распределение меток в сердечной мышце по времени
1.4 Анализ зон интереса
СЕРДЦЕ
СЕЛЕЗЕНКА
ГОЛОВНОЙ МОЗГ
ОНКОЛОГИЯ

В данной лекции мы приведем некоторые примеры использования позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для диагностики некоторых заболеваний.

Кинетическое сканирование означает измерение накопления метки по времени. Отображение распределения метки является начальным этапом в получении требуемой информации о, например, региональном кровотоке или региональном метаболизме глюкозы. Процесс использования ПЭТ-изображений распределения радиоактивности для последующего кинетического моделирования с целью получения необходимой информации называется анализом изображений. Кинетическая методика с применением меченных радиоактивными изотопами веществ является основным и фундаментальным принципом, лежащим в основе позитронно-эмиссионной томографии и ауторадиографии. Также необходимыми были исследования в области фундаментальной химии и функциональных биохимических процессов, биологии, физиологии, анатомии, молекулярной биологии и фармакологии. Кинетические методики с применением меток также положили основу в "in vivo" исследования в ядерной медицине.

Рис.1 Радионуклидная диагностика головного мозга

1.2 Распределение меток в головном мозге по времени

Рассмотрим пример распределения метки в зависимости от времени. Пациентке, находящейся на столе вводится меченный D2 допаминэргический рецепторный лиганд ¹⁸F-меченный фторэтилспиперонал. Теперь понаблюдаем за временным распределением, проводя серию ПЭТ-сканирований, следующих вслед за внутривенным введением, через плоскость, проходящую через область полосатого тела (хвостатое ядро и скорлупа).

plasma – плазма free – свободный bound – связанный hours – часы minutes – минуты concentration – концентрация high – высокая low - низкая

Рис.2. Динамика пространственного изменения концентрации радиофармпрепарата в сосудах головного мозга.

Изначально, фторэтилспиперонал распределяется в плазме крови сосудов головного мозга. Затем лиганд в свободном состоянии попадает в вещество мозга. Наконец, через три часа, практически все молекулы фторэтилспиперонала в головном мозге связываются в области полосатого тела, что отображено красным цветом на представленной псевдоцветной шкале.

1.3 Распределение меток в сердечной мышце по времени

Рис.3. Динамика изменения распределения активности ¹³N- аммиака в сердце и легких.

Кинетическое отображение также используется в кардиологии. На серии изображений продемонстрировано распределение активности ¹³N аммиака в сердце и легких в зависимости от времени. Сначала активность появляется в правом желудочке, затем она наблюдается в левом желудочке и, наконец, она попадает в сердечную стенку, окружающую левый желудочек ("бублик" активности). Заметьте также накопление ¹³N аммиака легочной тканью, окружающей на изображении сердца.

Теперь рассмотрим как строится кривая активности по результатам динамического исследования. На изображении показано кардиоисследовании собаки с применением ¹³N аммиака, проведенное за приблизительно 3 минуты. Каждое изображение представляет результат регистрации в течении 10 секунд, два последних изображения - результаты 30-60 секундной регистрации. Под каждым изображением указаны усредненные значения времен регистрации для них. Отметьте, что активность на 25 секунде в основном находится в правом желудочке, она переходит в левый желудочек после на 35-55 секунде. На более поздних изображениях активность медленно распределяется в миокардиальной стенке левого желудочка.

Рис.4. Динамика изменения пространственной концентрации меченного аммиака в собаке

1.4 Анализ зон интереса

Зона интереса (ROI), в данном случае участок миокарда, очерченный на изображении затененной белой линией может быть определена на последнем изображении, где сердечная стенка хорошо определяется а затем скопирована на все предшествующие изображения. Таким образом, можно проследить активность данного участка в зависимости от времени. ROI - зона интереса sec – секунд

Рис.5. Компьютерное выделение зон интереса

Рис.6. Кривая зависимости активности от времени для тканей

Рис.7. Кривая зависимости активности трассера от времени для крови

Результаты, полученные путем анализа зон интереса на динамических изображениях, могут быть отображены в виде кривой зависимости активности от времени для тканей. Эта кривая представляет счеты/секунду/пиксель (или счеты/пиксель/мл в том случае если есть калибровочный цилиндр для сканирования) в заданной области как функцию от времени.

Данные, полученные из зоны интереса, очерченной внутри левого желудочка сердца могут быть представлены в виде кривой зависимости активности от времени для крови. Кривую зависимости активности от времени для крови можно использовать совместно с такой кривой для ткани заданного региона. Применяя к ним соответствующие биохимические или физиологические модели можно проводить оценку одного или нескольких параметров модели (к примеру, кровоток в миокарде) в заданной области ткани. Обработка ПЭТ-изображений методом анализа зон интереса и кривых зависимостей активностей от времени применительно к определенной модели являются основными составляющими в процесса анализа изображений. Процесс обработки ПЭТ-изображений может быть существенно облегчен за счет использования полуавтоматических программных пакетов. Также может быть полностью автоматизирован процесс получения параметрических изображений. Такие изображениях отображают какой-либо параметр (например, метаболизм глюкозы, кровяная перфузия) и, таким образом, передают больше информации, чем просто распределение радиоактивности в органе.

2. Сердце

На Рис.8 приведены данные ПЭТ пациента с афункциональным участком миокарда в базальном отделе боковой стенки. Слева: данные ПЭТ с меченой жирной кислотой - ¹¹С-бутират натрия. Обнаруживается резко выраженное снижение перфузии (зона гипоперфузии указана стрелкой. В центре: ¹¹С-бутират натрия. Видно отсутствие окислительного метаболизма (аметаболическая зона указана стрелкой). Справа: при исследовании с ¹⁸F-ФДГ наблюдался сохранный метаболизм глюкозы, что свидетельствует о жизнеспособности миокарда этого региона за счет процессов гликолиза. Зона сохраненного метаболизма глюкозы указана стрелкой.

Рис. 8. ПЭТ в кардиологии

3. Селезенка

Преимущества гамма-сцинтиграфии проиллюстрируем на примере изучения селезенки

В основу сцинтиграфической визуализации селезенки положена ее физиологическая функция – извлечение из кровотока корпускулированных антигенов (механическая фильтрация). В качестве радиопрепаратов (РП), используемых для гамма-сцинтиграфии (ГСГ) селезенки, применяют меченые коллоиды и клетки крови. ГСГ с коллоидными растворами, меченными ¹⁹⁸Au, ^99mTc, ¹¹¹In, ^113mIn, характеризуется преимущественным распределением радиопрепарата в системе мононуклеарных фагоцитов печени. Лишь 10-20% радиоактивности накапливается тканью селезенки. Селективного изображения селезенки с помощью данной методики получить не удается.

Более надежным индикатором для сцинтиграфической детекции ткани селезенки являются эритроциты, меченные ⁵¹Cr или ^99mTc и поврежденные нагреванием. Радиопрепарат избирательно накапливается ретикулярными структурами красной пульпы, вследствие ее способности к эритрофагоцитозу, что обеспечивает получение селективного сцинтиграфического изображения селезенки. Для сцинтиграфической визуализации селезенки используют также меченные ¹¹¹In тромбоциты. Исследование получило широкое распространение и используется в диагностике хронической ТПП.

Необходимо также отметить, что существует целый ряд радиопрепаратов, используемых в диагностике злокачественных опухолей и их метастазов, способных накапливаться в селезенке. Так в литературе описаны случаи накопления в селезенке меченных ¹¹¹In рецепторов к соматостотину, ⁶⁷Ga, фтордиоксиглюкозы при позитронно-эмиссионной томографии. В данных наблюдениях повышенное накопление радиопрепарата селезенкой рассматривается авторами в качестве дифференциально-диагностических признаков поражения селезенки опухолевым процессом.

Оптимальной методикой радионуклидного исследования селезенки является сцинтиграфия с мечеными эритроцитами, поврежденными нагреванием. В качестве радиоактивной метки используются изотопы ⁵¹Cr и ^99mTc. Применение ⁵¹Cr для маркировки эритроцитов ограничивается высокой лучевой нагрузкой на обследуемого, несмотря на достоинство методики – довольно высокий выход меченых форменных элементов, достигающий 60-90%. При использовании ^99mTc лучевая нагрузка меньше, но выход меченых эритроцитов значительно ниже – не превышает 22%. Для повышения связывания ^99mTc с эритроцитами предложено использовать в процессе маркировки ионы олова. В присутствии хлорида или флюорида олова анионы пертехнетата ^99mTc восстанавливают свою валентность с +7 до +4, что повышает их способность связываться со структурами молекул гемоглобина эритроцитов.

Оценка функциональной активности селезенки с помощью меченых аутологичных эритроцитов с измененной нагреванием механической резистентностью мембраны представляется патогенетически обоснованной, поскольку основана на уникальной способности органа удалять из эритроцитов патологические включения, а также выводить из кровотока патологически измененные эритроциты и грубодисперсный материал.

Радиологические методы обследования успешно применяются в оценке состояний, связанных с хирургической коррекцией заболеваний и повреждений селезенки. Использование тропных к селезенке радиопрепаратов позволяет с высокой точностью высказываться о развитии очагов остаточной спленоидной ткани после спленэктомии. Так, применение статической ГСГ позволяет поставить окончательный диагноз спленоза при нетипичной его локализации, когда резидуальные очаги симулируют объемные образования грудной клетки, печени, желудка, кишечника, органов малого таза, надпочечников, почек, оболочек головного мозга. Методы радионуклидной диагностики являются неотъемлемой частью диагностического процесса на всех этапах развития заболеваний и важным показателем функционального состояния органов и систем после хирургического или медикаментозного лечения. Это обусловлено применением радиопрепаратов, обладающих тропностью к органам и тканям и отражающих их функциональное состояние; использованием современного радиодиагностического оборудования и электронно-вычислительной техники, позволяющей дать количественную оценку регистрируемых процессов; клинической профилизацией нуклеарных методов исследования. Изображение, характеризующее распределение радиопрепарата в организме, можно получить в статическом или динамическом режиме исследования. Если статическая ГСГ позволяет определить лишь анатомо-топографические характеристики, наличие участков с измененной функцией, а также характер поражения органа, то при динамической гамма-сцинтиграфии (ДГС) дополнительно проводится количественная оценка функциональной активности. В зависимости от параметров сбора информации можно оценивать фазу биомеханического транспорта радиопрепарата (по просвету сосудов) и фазу метаболического транспорта (через клеточные мембраны). Таким образом, становится возможной динамическая оценка физиологических процессов и выявление степени их нарушения.

Определение динамики накопления и выведения радиопрепарата является высокоинформативным способом оценки функционального состояния внутренних органов. Сложность и многофакторность процессов пространственного и временного распределения радиопрепарата в организме, необходимость использования методов математической обработки полученной информации обусловили широкое применение электронно-вычислительной техники в этой области. На сегодняшний день интерпретация данных ДГС предполагает использование специализированного программного обеспечения. Компьютерная обработка и анализ данных ДГС предусматривает несколько последовательных этапов: визуальную оценку сцинтиграфических изображений; выделение зон интереса, соответствующих исследуемым органам; построение кривых «активность-время», демонстрирующих перераспределение радиопрепарата в указанных зонах; математическую обработку кривых с расчетом показателей, характеризующих функциональное состояние исследуемого органа.

Информация, получаемая при ДГС, представляется в виде серии снимков – кадров. На начальном этапе визуально оценивают перераспределение радиоактивности в проекции исследуемых органов. Далее выделяют зоны интереса, что позволяет количественно учесть число зарегистрированных импульсов радионуклида на каждом кадре и использовать эти данные для построения динамической кривой накопления и/или выведения радиопрепарата органом. Конечный результат компьютерной обработки данных ДГС предусматривает анализ кривой «активность-время» с определением временных (время максимального накопления – T_max, период полувыведения радиопрепарата – T_1/2 и др.) и количественных параметров распределения радиопрепарата (соотношения – «ratio» в англоязычной литературе, индексы).

Таким образом, данные ДГС позволяют проводить количественную оценку функционального состояния исследуемых органов и тканей.

4. Головной мозг

Коротко остановимся на сцинтиграфии головного мозга.

Актуальность изучения состояния мозговой перфузии и реактивности сосудов микроциркуляторного русла глубоких отделов мозга у пациентов страдающих АГ несомненно высока, так как головной мозг является одним из жизненно важных органов мишеней при АГ.

Основной причиной гипертонической ангиоэнцефалопатии и ОНМК у гипертоников является снижение мозгового кровотока, вследствие хронического повышения АД, и снижение или утрата способности сосудов микроциркуляторного русла глубоких отделов мозга к ауторегуляции мозгового кровотока, то есть поддержанию его адекватного уровня путем развития вазодилатации в ответ на ишемию.

У гипертоников с сопутствующим метаболическим синдромом и инсулиннезависимым сахарным диабетом в 4-7 раз чаще встречается ОНМК и хуже его прогноз, и ниже вазодилатирующий ответ на ишемию, чем в контрольной группе.

Начальной стадией ишемии мозга является вазодилатация, что позволяет компенсировать мозговой кровоток, а, при достижении предела вазодилатации, мозговой кровоток прогрессивно снижается, приводя к ОНМК.

Исследование мозговой перфузии и реактивности сосудов микроциркуляторного русла с применением фармакологической пробы, вызывающей вазодилатацию, позволит выявить предикторы ОНМК в виде снижения или отсутствия вазодилатирующего ответа, так как выявляется раньше, чем снижение мозгового кровотока, и на фоне лечения восстанавливается раньше, чем уровень мозгового кровотока.

В сфере исследования головного мозга сцинтиграфия применяется для следующих целей:

Исследование состояния мозговой перфузии и реактивности сосудов микроциркуляторного русла у пациентов с АГ в сочетании с метаболическим синдромом и инсулиннезависимым сахарным диабетом и без них, сопоставимых по возрасту, уровню, степени тяжести и длительности АГ и наличию органных поражений, без гемодинамически значимых атеросклеротических поражений экстракраниальных артерий.
Выявление предикторов ОНМК у этих больных с использованием фармакологической нагрузочной пробы с Диамоксом, используя в качестве метода определения перфузии головного мозга однофотонную эмиссионную компьютерную томографию.
Изучение состояния мозговой перфузии и реактивности на фоне терапии различными группами гипотензивных препаратов, и у гипертоников с метаболическим синдромом и инсулиннезависимым сахарным диабетом, в сочетании с медикаментозной терапией, направленной на нормализацию углеводного, липидного, электролитного обменов, реологии крови и гемостаза, т.е. на улучшение микроциркуляции.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) головного мозга, проводимая на двухдетекторной гамма-камере «E-Cam» с параллельным коллиматором высокого разрешения. Томография осуществляется по нециркулярной орбите на 360 градусов в 128 проекциях. Матрица - 128x128. Используемый радиофармпрепарат (РФП) - ^99mTc - HMPAO (Церетек) вводится пациентам внутривенно за 10 мин до исследования активностью 15mCi (555MBq). Результаты обрабатываются по программе "Brain Quantification", позволяющей определять распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислять межполушарную асимметрию. Оценка перфузии производится по зонам коры больших полушарий головного мозга, в мозжечке и проекциях таламических ядер по сцинтиграммам в поперечной, фронтальной и саггитальной проекциях. Межполушарная асимметрия оценивается на поперечных и фронтальных срезах по 7 секторов в каждом полушарии головного мозга. Асимметрия до 12% включительно принимается за физиологическую норму.

5. Онкология

Применение радионуклидных методов диагностики в онкологической практике определяется объемом поставленных задач. При использовании любых диагностических методов, для успешного лечения онкологических больных, должны быть решены следующие задачи:

есть опухоль или нет (ранняя диагностика опухолей),
злокачественная опухоль или доброкачественная (дифференциальная диагностика опухолей),
определение стадии заболевания по системе TNM:
а) определение размеров опухоли,
б) определение метастазов в регионарные лимфоузлы,
в) определение метастазов в другие органы (М 0-1),
оценка функционального состояния других органов и систем,
контроль за эффективностью проведенного лечения,
ранняя диагностика рецидивов и метастазов опухоли.

Рис. 9. Сцинтиграфия печени с коллоидом технеция-99м в трех проекциях. Дефект накопления не виден в передней проекции и хорошо определяется в правой боковой и задней проекции.

Многие из перечисленных задач решаются методами радионуклидной диагностики, связанными с визуализацией опухолей. Визуализация злокачественных новообразований основана на различии накопления препарата в опухоли и окружающей ее ткани. В одном случае опухоли приобретают способность повышенного накопления препарата по сравнению со здоровой тканью. Такие образования выявляются в виде «горячих» очагов. В другом - теряют способность ткани накапливать тот или иной препарат. Эти опухоли определяются в виде «холодных» очагов. Соответственно группы радиофармпрепаратов, используемые для визуализации опухолей, называются «туморотропными» и «органотропными». Органотропные соединения индивидуальны для визуализации каждого органа: пертехнетат Тс-99м — для щитовидной железы, коллоидные растворы — для печени, макроагрегат альбумина — для легких, ДМСА — для почек и т.д. Современная аппаратура позволяет проводить полипозиционное исследование органа в короткое время, что увеличивает возможность выявления опухолевого процесса и даже проводить эмиссионную компьютерную томографию для послойного изучения распределения препарата в органе в различных проекциях.

Туморотропные препараты в свою очередь можно условно разделить на специфичные и неспецифичные. Специфичность препарата оценивается не по отношению к определенному органу, а к опухолевому процессу.

Из специфичных туморотропных препаратов следует отметить цитрат галлия-67. С этим препаратом можно получить изображение опухолей в виде горячих очагов большинства органов (челюстно-лицевой области, гортани, пищевода, легких, мягких тканей, печени, молочной железы). Особенно ценен этот метод в диагностике заболеваний лимфоидной ткани. Это связано с тем, что при системном заболевании надо оценить состояние всех групп лимфоузлов выше и ниже диафрагмы. Такое возможно только при использовании цитрата галлия, когда после однократного введения препарата визуализируются только пораженные лимфоузлы, независимо от их локализации. Другие методы исследования (медиастиноскопия, прямая и непрямая лимфография, томография, ультразвуковая диагностика) позволяют исследовать только отдельные группы лимфоузлов. Кроме того, при исследовании с цитратом галлия удается в некоторых случаях определить и органное поражение желудка, печени, легких.

Исследование с цитратом галлия-67 эффективно для контроля за проведенным лечением, например, лимфогрануломатоза. К сожалению, этот препарат не позволяет достоверно диагностировать опухоли брюшной полости, потому что выведение препарата осуществляется через кишечник и активность препарата в кишечнике маскирует повышенное накопление препарата в опухоли. Аналогично цитрату галлия-67 применение блеомицина, меченного индием-111.

В последние годы для визуализации опухолей стали использовать меченные йод-131 моноклональные антитела. Эти препараты имеют специфичность не только к опухолевому процессу, но и к определенному органу. Например, СА-125 позволяет увидеть опухоли яичников, смесь РЭА и СА-199 — опухоли кишечника и печени.

Неспецифические туморотропные препараты позволяют визуализировать опухоли только отдельных органов, причем повышенное накопление препарата в них связано не с опухолевым процессом, а с другими причинами.

Типичным примером таких препаратов является йодид натрия, меченный йод-131, используемый для диагностики метастазов рака щитовидной железы в другие органы: легкие, кости и др. Причиной повышенного накопления препарата в метастазах в данном случае является остаточная способность их выполнять функцию материнской ткани синтезировать гормоны для которых необходим йод. Но так как эта функция очень низкая, перед исследованием необходимо подавить функцию самой щитовидной железы (хирургическим, лучевым или медикаментозным путем) и стимулировать функцию метастазов введением тиреотропного гормона. В виде горячих очагов визуализируются также опухоли головного мозга, опухоли костей, забрюшинные опухоли (Рис. 9).

Рис. 10. Сцинтиграфия опухолей забрюшинного пространства. Определяется смещение правой почки книзу опухолью надпочечника.

Визуализация опухолей скелета, особенно вторичных, с использованием фосфатов технеция-99м имеет преимущества перед другими методами, поскольку визуализация возможна на уровне нарушения минерального обмена, а не разрушении костной структуры. Поэтому радионуклидный метод при данной патологии опережает, например, рентгенологический метод от 3-6 месяцев до года (Рис. 11).

Рис. 11. Метастазы в кости, выявляемые раньше на сцинтиграммах. (Слева) Повышенное накопление препарата в верхнюю треть правой и среднюю треть левой бедренной кости. (Справа) Рентгенограмма тех же отделов скелета без признаков поражения.

К туморотропным препаратам можно отнести и двузамещенный фосфат натрия, меченный йодом-131. Однако, распад радиоактивного фосфора-32 сопровождается излучением только бета-частиц, поэтому с ним нельзя проводить визуализацию опухолей и даже для радиометрии датчик следует подводить непосредственно к самой опухоли. По этой причине радиофосфорная диагностика ограничивается исследованием подозрительных образований кожи и некоторых полых органов (пищевод, полость рта, носа, гортани, прямая кишка, матка) в целях дифференциальной диагностики. В настоящее время этот метод незаменим для дифференциальной диагностики меланом кожи, глаза.

Позитронная эмиссионная томография дает хорошие результаты при злокачественной шванноме мозжечка. Она обнаруживает очаг повышенного накопления 18F-ФДГ у пациента со злокачественной шванномой в левом полушарии мозжечка (Рис.12). Опухоль указана стрелкой (слева). В послеоперационном периоде в левом полушарии мозжечка определяется зона гипометаболизма глюкозы, что свидетельствует о радикальном удалении опухоли. Послеоперационная зона указана стрелкой (справа).

Рис. 12. Позитронная эмиссионная томография злокачественной шванномы мозжечка. Позитронная эмиссионная томография применяется для диагностики рака поджелудочной железы.

Рис.13 демонстрирует множественные очаги гиперфиксации 18F-ФДГ у пациента с аденокарциномой головки поджелудочной железы и метастазами опухоли (фронтальные срезы). Слева. Срез на уровне головки поджелудочной железы. Стрелками отмечены опухоль головки (нижний очаг) и два метастаза в печени. Справа. Срез на уровне почки. Стрелками отмечены три метастаза в печени и метастаз в надключичный лимфатический узел.

Рис.13. Позитронная эмиссионная томография в диагностике рака поджелудочной железы.

ПЭТ используется и при раке молочной железы (Рис.14). Множественные очаги гиперфиксации 18F-ФДГ в у пациентки с аденокарциномой левой молочной железы и метастазами опухоли (фронтальные срезы). Слева. Срез на уровне молочных желез. Стрелкой отмечена злокачественная опухоль левой молочной железы. Справа. Срез на уровне сердца. Стрелками отмечены множественные метастазы в региональных лимфатических узлах.

Рис.14. ПЭТ молочной железы